Laura Betancor, Lucía Yim. Departamento de Bacteriología y Virología, Departamento de Desarrollo Biotecnológico, Facultad de Medicina, UdelaR. (CBCC6, Setiembre 2012)
1- Salmonella sp, ubicación taxonómica y generalidades El género Salmonella forma parte de la división Bacteria, phylum Proteobacteria, clase Gamma-proteobacteria, orden Enterobacteriales, familia Enterobacteriaceae. El género abarca 2 especies diferentes Salmonella enterica y Salmonella bongori (Figura 1). S. bongori es una especie considerada como no patógena para el hombre, aislándose fundamentalmente de animales de sangre fría, especialmente reptiles, aunque algunos casos de enfermedad humana han sido reportados. Salmonella enterica incluye numerosas cepas patógenas, tanto para el hombre como para diferentes especies de reptiles aves y mamíferos. La especie S. enterica puede subdividirse en 6 subespecies diferentes: subespecie enterica (I), salamae (II), arizonae (IIIa), diarizonae (IIIb), houtenae (IV) e indica (VI). La mayoría de las subespecies se aíslan fundamentalmente de reptiles y por tanto se asocian con muy baja frecuencia a infecciones en el hombre. Sin embargo, S. enterica subespecie enterica, es aislada fundamentalmente de mamíferos y aves, alcanzando la cadena alimenticia e infectando accidentalmente al hombre. Se estima que el 99% de los casos de salmonelosis humana están causados por cepas de la subespecie I.
Figura 1- Diagrama representando la taxonomía del género Salmonella. Las especies y subespecies de Salmonella se han definido madiante biotipado, hibridación DNA-DNA, análisis de la secuencia del RNA ribosomal 16S, y por “multilocus enzyme electrophoresis” (MLEE). La serotipificación se utilice para diferenciar más allá del nivel de subespecie. Los números rojos entre paréntesis indican el número total de serotipos incluidos en cada subespecie de acuerdo a Brenner et al 2000. : Se indican los serotipos más comunes causantes de bacteriemia o infecciones focales extra intestinales, pero otros serotipos pueden causar también estos cuadros clínicos. Subsp: subespecies. Tomado de: Langridge et al 2008.
S. entérica subespecie entérica puede clasificarse en 1547 ser variedades o serotipos diferentes. Las ser variedades se distinguen por la reacción con antisueros específicos frente a dos antígenos de la superficie bacteriana altamente variables: el antígeno O que refleja la variación en las ---porciones externas del Lipopolisacárido de la superficie bacteriana y el antígeno H el cual refleja la variabilidad en la flagelina, proteína constituyente del flagelo bacteriano, con 46 y 115 formas antigénicas diferentes respectivamente La mayoría de las cepas de Salmonella poseen dos genes que codifican para dos tipos distintos de flagelina, variantes del antígeno H denominadas H1 y H2. De esa manera, cada uno de los serotipos (serovares o serovariedades) es una combinación única de los antígenos O, H1 y H2 La mayoría de las serovariedades han conservado el nombre que se le daba cuando era considerada una especie. Por ejemplo, el antiguo nombre S. enteritidis, ahora se denomina Salmonella enterica serovar Enteritidis, o para simplificar, S. Enteritidis.
2- Salmonella como agente de enfermedad trasmitida por alimentos La salmonelosis es una de las infecciones trasmitidas por alimentos más frecuentes en todo el mundo, habiéndose reportado una incidencia de 1,3 billones de casos de salmonelosis humana por año en todo el mundo, con tres millones de muertes. Considerando el conjunto de los patógenos asociados a enfermedad trasmitida por alimentos (ETA), Salmonella es el agente responsable del mayor número de muertes. Las infecciones por Salmonella entérica pueden conducir a patologías intestinales crónicas como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa crónica, además de otras patologías como la artritis reactiva. En Uruguay, Salmonella es el principal agente causal de ETA, siendo responsable de más del 30% del total de los brotes registrados por el Ministerio de Salud Pública entre el 2000 y 2009.
A pesar de que la mayoría de los serotipos de S. entérica pueden causar enfermedad en el hombre, la salmonelosis es generalmente causada por unos pocos serotipos que predominan ampliamente. Se estima que más del 70% de las infecciones humanas están causadas por 12 serovariedades prevalentes. La historia epidemiológica de las infecciones por Salmonella muestra que diferentes serovariedades prevalecen en diferentes momentos del tiempo. El serovar aislado con mayor frecuencia de infecciones humanas en todo el mundo fue durante muchos años Salmonella Typhimurium aunque desde los años 90 el serovar Enteritidis ha superado en número a Typhimurium en muchas regiones. En Uruguay, hasta 1994 prevalecía ampliamente el serotipo Typhimurium entre los aislamientos obtenidos de casos de infección humana, En el año 1995 se registró un importante brote epidémico causado por S. Enteritis, vinculado al consumo de sándwiches elaborados por una confitería de Montevideo. A partir de ese momento, comenzó a registrarse un incremento importante en el número de brotes epidémicos de ETA asociados fundamentalmente al consumo de productos avícolas contaminados, en los que S. Enteritis se constató como el agente causal. A partir de 1997 y hasta 2004, este serotipo prevaleció en nuestro país como agente causal de salmonelosis humana. A partir del año 2004 aumenta el número de aislamientos correspondientes a otros serotipos y vuelven a predominar las cepas del serovar Typhimurium a la vez que se detectan varios casos causados por serotipos variados así como pequeños brotes asociados a serotipos como S. Montevideo (datos del MSP y Centro Nacional de Salmonella -CNS-). Durante el año 2009 y 2010, se registra un incremento en los aislamientos pertenecientes a S. Enteritidis, superando nuevamente en número a los de
Typhimurium (Figura 2). Una variedad mayor de serotipos es aislada de animales y alimentos, habiendo algunos como S. Derby, que parecen ser muy frecuentes en las fuentes no humanas de asilamiento y sin embargo no son detectados como causa de enfermedad humana (Betancor et al 201
Figura 2- Distribución de serotipos entre las cepas tipificadas por el CNS entre 1990 y 2009. En verde pálido (cuadrado), se muestran el número de muestras de S. Enteritis, en verde oscuro (círculos) de S. Typhimurium y en verde intermedio (triángulos), de otros serotipos. Datos tomados de (Acuña et al., 2002; Martínez et al., 2010; Martínez et al., 2005).
3- Presentaciones clínicas de la salmonelosis y etiologías
Diferentes serotipos de Salmonella pueden producir distintos cuadros de infección aguda en el hombre, que clásicamente pueden clasificarse en cuatro grupos: fiebre entérica, gastroenteritis, bacteriemia o infección focal extraintestinal, denominándose invasivas aquellas infecciones que traspasan la barrera intestinal. Como ocurre con otras enfermedades infecciosas, el curso de la enfermedad y la evolución clínica depende de una gran variedad de factores, entre los que se incluyen la dosis recibida, el estado inmune del hospedador, la composición de su microbiota intestinal y el linaje genético tanto del hospedador como del organismo infeccioso. También es posible que la infección curse asintomática. Las cepas de Salmonella enterica que causan infecciones en humanos pueden subdividirse en dos grupos: Por un lado, las denominadas salmonelas tifoideas son altamente invasivas en humanos y producen generalmente una infección sistémica severa denominada fiebre entérica o fiebre tifoidea. Los serotipos de Salmonella asociados con fiebre entérica son Typhi, Paratyphi A que son patógenos exclusivos del hombre, aunque Paratyphi B, Paratyphi C y Sendai también pueden causarla. Aislamientos pertenecientes a estos serotipos son muy poco frecuentes en nuestro país y en la región. Por otra parte, el grupo de las denominadas salmonelas no tifoideas (SNT) son aquellas que producen cuadros de gastroenteritis autolimitada y raramente atraviesan la barrera intestinal. Este grupo está integrado por cientos de serotipos distintos de los cuales prevalecen claramente unos pocos. Algunos de estos serotipos son ubicuos, y poseen un muy amplio rango de
3
Hospedadores posibles. Por ejemplo, S. Enteritis y S. Typhimurium han sido aisladas de aves, ratones, ganado bovino y ovino, perros y muchas otras especies animales, además del hombre. Un grupo más pequeño de serotipos, poseen un espectro más restringido de hospedadores. Este es el caso de S. Dublin o S. Choleraesuis, que generalmente causan infección sistémica en el ganado bovino o en los cerdos respectivamente, pero que ocasionalmente pueden infectar otras especies, incluyendo al hombre.
Salmonella ingresa a la vía digestiva generalmente asociada a alimentos, aunque la transmisión persona – persona y la transmisión zoonótica ha sido descrita. La dosis infectiva es relativamente alta (105 - 107) aunque es menor en los niños y se han registrado brotes epidémicos asociados a alimentos con una carga muy baja de microorganismos. Una pequeña proporción de los microorganismos resiste el pH estomacal, alcanzando el íleon distal y el ciego. De esta manera infecta colonizando el epitelio intestinal.
La forma clínica más frecuente de presentación de la salmonelosis por Salmonella no tifoidea es la gastroenteritis. El período de incubación es de 8 a 48 horas. La enfermedad cursa frecuentemente con fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea que puede ser con sangre. En el paciente inmuno-competente produce generalmente cuadros auto limitados que se resuelven entre 2 y 4 días, aunque puede prolongarse. Las bacterias invaden la mucosa y se replican en la submucosa, pudiendo alcanzar el torrente sanguíneo. En este caso, la enfermedad gastrointestinal puede preceder a un cuadro más severo que involucra la infección sistémica. Durante el curso de las bacteriemias puede producirse infección en cualquier órgano: endocardio, endotelio vascular previamente dañado, tracto urinario, pulmón (neumonía o empiema), hígado y bazo (abscesos), vesícula (colecistitis), articulaciones, médula ósea, meninges (especialmente en niños), cerebro. El tratamiento con antibióticos está indicado en los pacientes con mayor riesgo de cursar enfermedad sistémica, aunque algunos reportes indican que el uso de antibióticos aumenta el riesgo de bacteriemia en niños con gastroenteritis. La inmunodeficiencia parece ser el único factor predisponente para las bacteriemias recurrentes por Salmonella en adultos.
Analizando datos históricos, se observa que el número de casos reportados de infecciones extra-intestinales en humanos causadas por serotipos de SNT está en aumento. Esto puede deberse a una combinación de diferentes factores como la mejora en el diagnóstico, la influencia de la epidemia de VIH y la aparición de cepas más virulentas. Además, si bien las infecciones extra-intestinales por Salmonella son poco comunes en los países desarrollados, resultan más frecuentes en los países en vías de desarrollo. La frecuencia de infecciones sistémicas por SNT aumenta en los extremos de la vida, siendo especialmente susceptibles los niños pequeños y los pacientes inmunodeprimidos. En general requieren hospitalización y presentan altos índices de mortalidad, mayores incluso que los de la fiebre entérica causada por S. Typhi. La incidencia de las infecciones sistémicas por SNT es muy variable en diferentes regiones del mundo, registrándose desde un 2% hasta casi un 20%, dependiendo de la prevalencia de serotipos, particularidades de las cepas circulantes y el tipo de pacientes estudiados. En nuestro país se desconoce la incidencia de infecciones invasivas con respecto al total de casos de gastroenteritis asociada a Salmonella aunque según los datos recabados en el CNS, existe un número importante de cepas obtenidas de cuadros de infecciones sistémicas. Entre 1975 y 2009, el CNS tipificó un total de 1773 cepas obtenidas de infecciones humanas de las cuales
4
268 correspondieron a aislamientos obtenidos en hemocultivos. Esta cifra indicaría un 15% de incidencia de infecciones invasivas, aunque probablemente el porcentaje sea menor, debido a que para la mayoría de los cuadros de gastroenteritis no se realiza diagnóstico etiológico y por otra parte podría existir una mayor tendencia a enviar al Centro de Referencia las cepas obtenidas de enfermedades sistémicas.
Laura Betancor, Lucía Yim. Departamento de Bacteriología y Virología, Departamento de Desarrollo Biotecnológico, Facultad de Medicina, UdelaR. (CBCC6, Setiembre 2012)
Laura Betancor, Lucía Yim. Departamento de Bacteriología y Virología, Departamento de Desarrollo Biotecnológico, Facultad de Medicina, UdelaR. (CBCC6, Setiembre 2012)
1- Salmonella sp, ubicación taxonómica y generalidades El género Salmonella forma parte de la división Bacteria, phylum Proteobacteria, clase Gamma-proteobacteria, orden Enterobacteriales, familia Enterobacteriaceae. El género abarca 2 especies diferentes Salmonella enterica y Salmonella bongori (Figura 1). S. bongori es una especie considerada como no patógena para el hombre, aislándose fundamentalmente de animales de sangre fría, especialmente reptiles, aunque algunos casos de enfermedad humana han sido reportados. Salmonella enterica incluye numerosas cepas patógenas, tanto para el hombre como para diferentes especies de reptiles aves y mamíferos. La especie S. enterica puede subdividirse en 6 subespecies diferentes: subespecie enterica (I), salamae (II), arizonae (IIIa), diarizonae (IIIb), houtenae (IV) e indica (VI). La mayoría de las subespecies se aíslan fundamentalmente de reptiles y por tanto se asocian con muy baja frecuencia a infecciones en el hombre. Sin embargo, S. enterica subespecie enterica, es aislada fundamentalmente de mamíferos y aves, alcanzando la cadena alimenticia e infectando accidentalmente al hombre. Se estima que el 99% de los casos de salmonelosis humana están causados por cepas de la subespecie I.
Figura 1- Diagrama representando la taxonomía del género Salmonella. Las especies y subespecies de Salmonella se han definido madiante biotipado, hibridación DNA-DNA, análisis de la secuencia del RNA ribosomal 16S, y por “multilocus enzyme electrophoresis” (MLEE). La serotipificación se utilice para diferenciar más allá del nivel de subespecie. Los números rojos entre paréntesis indican el número total de serotipos incluidos en cada subespecie de acuerdo a Brenner et al 2000. : Se indican los serotipos más comunes causantes de bacteriemia o infecciones focales extra intestinales, pero otros serotipos pueden causar también estos cuadros clínicos. Subsp: subespecies. Tomado de: Langridge et al 2008.
S. entérica subespecie entérica puede clasificarse en 1547 ser variedades o serotipos diferentes. Las ser variedades se distinguen por la reacción con antisueros específicos frente a dos antígenos de la superficie bacteriana altamente variables: el antígeno O que refleja la variación en las ---porciones externas del Lipopolisacárido de la superficie bacteriana y el antígeno H el cual refleja la variabilidad en la flagelina, proteína constituyente del flagelo bacteriano, con 46 y 115 formas antigénicas diferentes respectivamente La mayoría de las cepas de Salmonella poseen dos genes que codifican para dos tipos distintos de flagelina, variantes del antígeno H denominadas H1 y H2. De esa manera, cada uno de los serotipos (serovares o serovariedades) es una combinación única de los antígenos O, H1 y H2 La mayoría de las serovariedades han conservado el nombre que se le daba cuando era considerada una especie. Por ejemplo, el antiguo nombre S. enteritidis, ahora se denomina Salmonella enterica serovar Enteritidis, o para simplificar, S. Enteritidis.
2- Salmonella como agente de enfermedad trasmitida por alimentos La salmonelosis es una de las infecciones trasmitidas por alimentos más frecuentes en todo el mundo, habiéndose reportado una incidencia de 1,3 billones de casos de salmonelosis humana por año en todo el mundo, con tres millones de muertes. Considerando el conjunto de los patógenos asociados a enfermedad trasmitida por alimentos (ETA), Salmonella es el agente responsable del mayor número de muertes. Las infecciones por Salmonella entérica pueden conducir a patologías intestinales crónicas como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa crónica, además de otras patologías como la artritis reactiva. En Uruguay, Salmonella es el principal agente causal de ETA, siendo responsable de más del 30% del total de los brotes registrados por el Ministerio de Salud Pública entre el 2000 y 2009.
A pesar de que la mayoría de los serotipos de S. entérica pueden causar enfermedad en el hombre, la salmonelosis es generalmente causada por unos pocos serotipos que predominan ampliamente. Se estima que más del 70% de las infecciones humanas están causadas por 12 serovariedades prevalentes. La historia epidemiológica de las infecciones por Salmonella muestra que diferentes serovariedades prevalecen en diferentes momentos del tiempo. El serovar aislado con mayor frecuencia de infecciones humanas en todo el mundo fue durante muchos años Salmonella Typhimurium aunque desde los años 90 el serovar Enteritidis ha superado en número a Typhimurium en muchas regiones. En Uruguay, hasta 1994 prevalecía ampliamente el serotipo Typhimurium entre los aislamientos obtenidos de casos de infección humana, En el año 1995 se registró un importante brote epidémico causado por S. Enteritis, vinculado al consumo de sándwiches elaborados por una confitería de Montevideo. A partir de ese momento, comenzó a registrarse un incremento importante en el número de brotes epidémicos de ETA asociados fundamentalmente al consumo de productos avícolas contaminados, en los que S. Enteritis se constató como el agente causal. A partir de 1997 y hasta 2004, este serotipo prevaleció en nuestro país como agente causal de salmonelosis humana. A partir del año 2004 aumenta el número de aislamientos correspondientes a otros serotipos y vuelven a predominar las cepas del serovar Typhimurium a la vez que se detectan varios casos causados por serotipos variados así como pequeños brotes asociados a serotipos como S. Montevideo (datos del MSP y Centro Nacional de Salmonella -CNS-). Durante el año 2009 y 2010, se registra un incremento en los aislamientos pertenecientes a S. Enteritidis, superando nuevamente en número a los de
Typhimurium (Figura 2). Una variedad mayor de serotipos es aislada de animales y alimentos, habiendo algunos como S. Derby, que parecen ser muy frecuentes en las fuentes no humanas de asilamiento y sin embargo no son detectados como causa de enfermedad humana (Betancor et al 201
Figura 2- Distribución de serotipos entre las cepas tipificadas por el CNS entre 1990 y 2009. En verde pálido (cuadrado), se muestran el número de muestras de S. Enteritis, en verde oscuro (círculos) de S. Typhimurium y en verde intermedio (triángulos), de otros serotipos. Datos tomados de (Acuña et al., 2002; Martínez et al., 2010; Martínez et al., 2005).
3- Presentaciones clínicas de la salmonelosis y etiologías
Diferentes serotipos de Salmonella pueden producir distintos cuadros de infección aguda en el hombre, que clásicamente pueden clasificarse en cuatro grupos: fiebre entérica, gastroenteritis, bacteriemia o infección focal extraintestinal, denominándose invasivas aquellas infecciones que traspasan la barrera intestinal. Como ocurre con otras enfermedades infecciosas, el curso de la enfermedad y la evolución clínica depende de una gran variedad de factores, entre los que se incluyen la dosis recibida, el estado inmune del hospedador, la composición de su microbiota intestinal y el linaje genético tanto del hospedador como del organismo infeccioso. También es posible que la infección curse asintomática. Las cepas de Salmonella enterica que causan infecciones en humanos pueden subdividirse en dos grupos: Por un lado, las denominadas salmonelas tifoideas son altamente invasivas en humanos y producen generalmente una infección sistémica severa denominada fiebre entérica o fiebre tifoidea. Los serotipos de Salmonella asociados con fiebre entérica son Typhi, Paratyphi A que son patógenos exclusivos del hombre, aunque Paratyphi B, Paratyphi C y Sendai también pueden causarla. Aislamientos pertenecientes a estos serotipos son muy poco frecuentes en nuestro país y en la región. Por otra parte, el grupo de las denominadas salmonelas no tifoideas (SNT) son aquellas que producen cuadros de gastroenteritis autolimitada y raramente atraviesan la barrera intestinal. Este grupo está integrado por cientos de serotipos distintos de los cuales prevalecen claramente unos pocos. Algunos de estos serotipos son ubicuos, y poseen un muy amplio rango de
3
Hospedadores posibles. Por ejemplo, S. Enteritis y S. Typhimurium han sido aisladas de aves, ratones, ganado bovino y ovino, perros y muchas otras especies animales, además del hombre. Un grupo más pequeño de serotipos, poseen un espectro más restringido de hospedadores. Este es el caso de S. Dublin o S. Choleraesuis, que generalmente causan infección sistémica en el ganado bovino o en los cerdos respectivamente, pero que ocasionalmente pueden infectar otras especies, incluyendo al hombre.
Salmonella ingresa a la vía digestiva generalmente asociada a alimentos, aunque la transmisión persona – persona y la transmisión zoonótica ha sido descrita. La dosis infectiva es relativamente alta (105 - 107) aunque es menor en los niños y se han registrado brotes epidémicos asociados a alimentos con una carga muy baja de microorganismos. Una pequeña proporción de los microorganismos resiste el pH estomacal, alcanzando el íleon distal y el ciego. De esta manera infecta colonizando el epitelio intestinal.
La forma clínica más frecuente de presentación de la salmonelosis por Salmonella no tifoidea es la gastroenteritis. El período de incubación es de 8 a 48 horas. La enfermedad cursa frecuentemente con fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea que puede ser con sangre. En el paciente inmuno-competente produce generalmente cuadros auto limitados que se resuelven entre 2 y 4 días, aunque puede prolongarse. Las bacterias invaden la mucosa y se replican en la submucosa, pudiendo alcanzar el torrente sanguíneo. En este caso, la enfermedad gastrointestinal puede preceder a un cuadro más severo que involucra la infección sistémica. Durante el curso de las bacteriemias puede producirse infección en cualquier órgano: endocardio, endotelio vascular previamente dañado, tracto urinario, pulmón (neumonía o empiema), hígado y bazo (abscesos), vesícula (colecistitis), articulaciones, médula ósea, meninges (especialmente en niños), cerebro. El tratamiento con antibióticos está indicado en los pacientes con mayor riesgo de cursar enfermedad sistémica, aunque algunos reportes indican que el uso de antibióticos aumenta el riesgo de bacteriemia en niños con gastroenteritis. La inmunodeficiencia parece ser el único factor predisponente para las bacteriemias recurrentes por Salmonella en adultos.
Analizando datos históricos, se observa que el número de casos reportados de infecciones extra-intestinales en humanos causadas por serotipos de SNT está en aumento. Esto puede deberse a una combinación de diferentes factores como la mejora en el diagnóstico, la influencia de la epidemia de VIH y la aparición de cepas más virulentas. Además, si bien las infecciones extra-intestinales por Salmonella son poco comunes en los países desarrollados, resultan más frecuentes en los países en vías de desarrollo. La frecuencia de infecciones sistémicas por SNT aumenta en los extremos de la vida, siendo especialmente susceptibles los niños pequeños y los pacientes inmunodeprimidos. En general requieren hospitalización y presentan altos índices de mortalidad, mayores incluso que los de la fiebre entérica causada por S. Typhi. La incidencia de las infecciones sistémicas por SNT es muy variable en diferentes regiones del mundo, registrándose desde un 2% hasta casi un 20%, dependiendo de la prevalencia de serotipos, particularidades de las cepas circulantes y el tipo de pacientes estudiados. En nuestro país se desconoce la incidencia de infecciones invasivas con respecto al total de casos de gastroenteritis asociada a Salmonella aunque según los datos recabados en el CNS, existe un número importante de cepas obtenidas de cuadros de infecciones sistémicas. Entre 1975 y 2009, el CNS tipificó un total de 1773 cepas obtenidas de infecciones humanas de las cuales
4
268 correspondieron a aislamientos obtenidos en hemocultivos. Esta cifra indicaría un 15% de incidencia de infecciones invasivas, aunque probablemente el porcentaje sea menor, debido a que para la mayoría de los cuadros de gastroenteritis no se realiza diagnóstico etiológico y por otra parte podría existir una mayor tendencia a enviar al Centro de Referencia las cepas obtenidas de enfermedades sistémicas.
Laura Betancor, Lucía Yim. Departamento de Bacteriología y Virología, Departamento de Desarrollo Biotecnológico, Facultad de Medicina, UdelaR. (CBCC6, Setiembre 2012)
댓글